MIT、哈佛等让细胞「记住」自己的基因活动历史，首次在哺乳动物细胞中记录转录组状态

编辑丨&细胞的状态随时间而调整，若要理解细胞如何做出自己的决策，需要能够将过去的分子状态与未来的表型结果联系起来。故而，来自 MIT 与哈佛大学的团队设计了一个细胞时间胶囊，能够收集和存储过去活动的记忆。这些被称为 TimeVault 的细胞储存单元，可能有助于揭开抗癌药物耐药性和干细胞生物学的秘密，揭示过去事件如何塑造细胞的未来。相关研究以「A genetically encoded device for transcriptome storage in mammalian cells」为题，于 2026 年 1 月 15 日发布在《Science》。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz9353细胞录音机细胞是不断变化的，对于这种动态过程，研究人员通常会采用两种方式进行研究。一种方法是在显微镜下观察它们的生命，通过荧光标签追踪有限数量的分子数天。另一种方法是在试管中，在实验的单一时间点（通常是实验结束时），测量 mRNA 分子，并与其他细胞中的分子进行比较。在过去十年里，研究人员开发了大量「细胞记录器」——许多采用 CRISPR 基因编辑技术——以创建一个不可磨灭的短暂事件遗传账本，比如某一特定分子通路随时间的活动 。随后，基因组测序可以读取该账本，识别后续的编辑，从而创建细胞事件的时间线。图示：TimeVault系统的概述和特征（部分）。相关链接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03035-2但这些实验也有缺点：研究人员必须提前决定要监测哪些事件，哈佛大学马萨诸塞州剑桥分校研究单细胞和基因组生物学的 Chen Fei 如此表示。为了寻找一种公正记录细胞寿命的方法，Chen 和他的同事们在 YouTube 上获得了灵感。该实验室里的一名学生看到了一份关于 Leonard Rome 的资料。他是加州大学洛杉矶分校的细胞生物学家，20 世纪 80 年代，Rome 与他人共同发现了穹顶，这些穹顶在大多数哺乳动物细胞中均有数千个。然而，它们的功能自此一直未知。为了将 vault 变成时间胶囊，该团队重新设计了 vault 蛋白，使其能够识别并连接 mRNA 分子的分子标志，从而捕获 vault 内的 mRNA。这种蛋白质的产生——相当于按下「录音」按钮——通过用药物治疗细胞触发，通过撤回药物停止。团队发现，通过这些改造，时间宝库在 24 小时内捕获了人类细胞系产生的 mRNA 分子中的一小部分，并至少储存了一周。研究人员未发现携带时间宝库的细胞因货物而表现不同，桶状结构填充后也未发生变化。实际应用关于如何应用他们的发明，团队的探索才刚刚开始。在论文中，该团队利用时间宝库来理解并克服被称为顽固癌细胞的恶性癌细胞。这些细胞缺乏能躲避靶向癌症药物的基因突变，却能在药物治疗中存活下来。图示：TimeVault 揭示了 PC9 细胞对奥希替尼耐药性背后的转录异质性。相关链接：https://www.nature.com/articles/d41573-020-00050-y一种假说是，持久细胞中活性的 mRNA 转录本解释了它们逃避药物的能力。但 Chen 表示，测试这一观点颇为棘手，因为癌症药物会引起各种其他转录变化，这些变化难以与可能导致持续性的问题区分开来。利用 TimeVaults，该团队识别出数百个在持续性肺癌细胞中过度活跃的基因，这些基因在接受药物治疗前就已存在。抑制这些基因中表达最高的部分，使癌症药物杀死了更高比例的肺癌细胞。这个团队还开始使用 TimeVaults 研究干细胞如何分化成多样的细胞类型。华盛顿大学西雅图分校的基因组科学家杰伊·申杜尔说，将金库变成细胞时间胶囊需要「一些创造力和勇气」。他预计这些设备将成为 CRISPR 记录仪的有用补充，就像他团队开发的那样。他还想知道金库是否可以被设计用来储存蛋白质和其他细胞纪念物，而不仅仅是 RNA。报道链接：https://www.nature.com/articles/d41586-026-00116-8]]>